故事发生在明朝万历年间。道德高尚、声名远播、德高望重的楚留香（朱孝天饰）来到云来客栈，寻找余赤苏这样的美女。客栈里还有左右正、西门谦、龟兹王子札木合等人，他们是各门派的首领。灾难突然降临，客栈里的人因中了“天一神水”之毒而全部死亡。神水宫的宫南燕指认楚留香是幕后黑手。楚留香开始调查事件的事实，以洗刷未平反或未洗刷的冤屈，为玉尺素报仇。在这个过程中，楚留香遇到了同样想为父亲札木合报仇的苏蓉蓉（胡静饰）。在寻找线索的过程中，苏蓉蓉渐渐喜欢上了才华横溢、言行举止不受世俗礼仪束缚的楚留香，但楚留香心中所爱的却是林娘（秋瓷炫饰）。殊不知，林娘在侠骨柔情的背后，隐藏着惊人的秘密。丐和女师兄等5掌门被杀，男被冤易容赌场追查识女，找到美女画跟到全女人的神水宫被冤偷神水害人，蓉姑妈是神水人救男出后查出画中女秋自毁容又杀为其斗的几人和画师。后知丐帮南宫灵是日人14郎的孩，南为当帮主害前任后被己哥无花和尚酒毒死，临死让男保密，男不说背锅要被3帮杀，女说引刺客无出女死，无自残后失踪，红甜被石观音绑到西域男们到西遇琵公主进无出口村帮楼兰王护被无花妈石要抢的极乐星宝石，无易容冒王弟和宠臣做驸马抢权，胡被招婿娶琵丑姐却和石睡后姐被杀，男木红被石骗迷宫中毒囚，石徒容爱红自断臂大徒眉被石定时毒和苏州李成亲回吃药帮男逃，出洞时被藏外面的胡误断红手，男杀石后被邀到李庄，李为救眉被无利用囚爹请7剑阵做炸药杀男，红蓉同组织杀手蓉没毒男定情，红被追杀杀死第1的跟班小潘，蓉被养其长大也是组织头目让其杀人的老太派无抓回，容被迷幻失忆刺男要嫁飞刀门少主后见男香瓶醒，神2宫主要夺位抓李引男来宫。2宫主阴倩手下南宫燕和无合谋以帮2造反当大宫主为名引大公老情人高家老3和男来宫，说大宫违宫规，被容姑妈发现，大宫反引高到2屋说2违规逐出，南背叛2引其回宫被大宫杀，神宫不能进男人，男在黑处与大斗10招靠撒香迷